 Dr. Giovanni ChettaApprofondimenti |
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In ogni momento il nostro organismo è sottoposto ad attacchi da parte di agenti patogeni (definiti "antigeni" quando in grado di indurre la produzione di anticorpi specifici) quali:
- Parassiti (ascaridi, nematelminti, tenie), i più volumionosi ma non i più temibili, assunti perlopiù tramite cibi contaminati;
- Protozoi (trichomonosa, tovoplasmi), organismi unicellulari, sono gli agenti patogeni della malaria, della dissenteria amebica e della malattia del sonno;
- Funghi e miceti (Candida albicans, l'Aspergillus), in grado di svilupparsi su epitelio e mucose (micosi) coinvolgendo nei soggetti ummunodeficienti anche gli organi interni
- Batteri, procarioti che misurano micrometri, di cui alcuni vivono nel ns. organismo con vantaggi reciproci (ad es. la flora intestinnale) altri sono cause di infezioni acute localizzate ma che possono estendersi al circolo sanguineo (sepsi) e quindi a tutto il corpo;
- Virus, agenti patogeni maggiormente nocivi (provocano la maggior parte delle infezioni) data la loro dimensione di pochi nanometri che li rende poco aggredibili, non sono organismi autonomi ma complessi molecolari (costituiti da una catena di DNA o RNA impacchettata in un involucro proteico o capsula glicoproteica) che si replicano all'interno di una cellula ospite programmandola a tal fine, il sistema immunitario deve necessariamente distruggere le cellule infettate per neutralizzarli, spesso le infezioni virali si manifestano dopo un lungo periodo di latenza asintomatico, talvolta si riscontrano sintomatologie acute (raffreddore, influenza),
Tossine, molecole nocive di grandi dimensioni (es. tossina difterica, botulinica, tetanica, batterica ecc.),
- Agenti fisici e chimici (es. raggi UV, particelle estranee, sbalzi di temperatura ambientale) possono provocare danni nel DNA trasformando cellule normali in neoplastiche.
- Agenti psichici (stress) in grado di attivare la reazione da stress
Da qui l'importanza della difesa immunitaria verso tutti questi agenti patogeni
Nonostante i progressi scientifici, l'immunologia (scienza che studia i meccanismi di difesa dell'rganismo nei riguardi di un agente nocivo) risulta a tutt'oggi una scienza giovanissima con molte lacune e passi ancora da compiere.
Il sistema immunitario rappresenta il complesso sistema di difesa dell'organismo.
Il sistema di difesa immunitario risulta costituito da due componenti:
1. Immunità aspecifica o innata, già presente alla nascita, di cui fanno parte le barriere di difesa meccaniche (cute, mucose e loro secreti), le cellule fagocitiche, ossia in grado di “digerire” agenti patogeni e corpi estranei (granulociti neutrofili, macrofagi, monociti), i linfociti NK e il sistema del complemento, che perforano le membrane cellulari degli "aggressori".
Le macromolecole del sistema immunitario con azione non specifica presenti nel sangue, costituiscono il sistema evolutivo di difesa più antico e rappresenta un prerequisito indispensabile per i meccanismi di difesa specifici.
2. Immunità specifica o acquisita, sistema più complesso del primo ma estremamente più efficace. E’ costituito da una serie di cellule e di molecole che hanno la capacità di riconoscere uno specifico agente patogeno e di creare una risposta che si amplifica e di cui resta “memoria” nell’organismo (memoria immunologica). In questo modo, un secondo contatto con “l’invasore” (antigene), attiva una risposta immunitaria più rapida e amplificata e quindi più efficace. Di questa immunità fanno parte i linfociti T, B. Essi rappresentano i nostri veri occhi interni che riconoscono gli antigeni e sorvegliano l’ambiente interno.
Alcuni grossi antigeni agiscono direttamente con linfociti B per essi specifici promuovendone la profilerazione e la differenziazione in plasmacellule. Ciò costituisce un'eccezione in quanto normalmente i linfociti B e soprattutto i linfociti T si attivano se l'antigene viene presentato da una cellula accessoria (principalmente macrofagi ma anche linfociti B, cellule epiteliali e dell'endotelio vascolare); l'antigene viene parzialmente digerito dalla cellula presentante e montato su un determinato sito della propria membrana cellulare. Ciò rende più efficace il riconoscimento dei micorganismi che cercano di nascondersi ai linfociti. Inoltre ciò impedisce che i linfociti attacchino cellule proprie dell'organismo.
E’ ormai certo che il sistema immunitario sia il terzo grande sistema, network, insieme a quello nervoso e a quello endocrino, di regolazione generale dell’organismo, specializzato nell’organizzazione delle sue difese sia interne che esterne. Nel 1984, lo scienziato danese Niels Kaj Jerne ricevette il premio Nobel per la medicina in virtù della sua teoria sul “network immunitario”. Egli mise in risalto le straordinarie analogie tra sistema immunitario e nervoso. Le cellule di entrambi i sistemi sono infatti in grado di ricevere e trasmettere segnali sia di natura eccitatoria che inibitoria, rispondendo in maniera adeguata a una enorme varietà di segnali.
I linfociti sono cento volte più numerosi dei neuroni e, diversamente da loro, sono anche liberi di muoversi. Anch’essi reagiscono sia mediante incontri diretti che attraverso molecole che producono anticorpi. Possono riconoscere ed essere riconosciuti formando così un network. Entrambi i sistemi apprendono in base all’esperienza e si costruiscono una memoria (adattandosi al mondo esterno) e penetrano, in massima parte, nei tessuti corporei. Inoltre, non solo il sistema nervoso ha un contatto diretto col sistema immunitario, nel momento in cui penetra negli organi linfoidi, ma le cellule immunitarie, a loro volta, grazie alla loro spettacolare capacità di produrre svariate molecole in grado di superare la barriera ematoencefalica, entrano in comunicazione direttamente col cervello. Infatti, una grande famiglia di sostanze proteiche, le citochine, assume un ruolo fondamentale nel determinare il tipo di reazione immunitaria. Non solo, le citochine sono anche i messaggeri della comunicazione tra i tre grandi sistemi (immunitario, endocrino e nervoso). Esse vengono prodotte, oltre che dalle cellule immunitarie, dalle cellule cerebrali (cellule gliali) e da molte altre cellule (l’interleuchina-1, IL-1, ha un ruolo fondamentale nel dialogo tra sistema immunitario, cervello e ghiandole endocrine).
Non solo, il linfocita oltre a produrre citochine è fonte di ormoni e neurotrasmettitori. La produzione di peptidi ormonali, al pari della produzione delle citochine serve a modulare la risposta immunitaria (ad esempio, così come l’ACTH - ormone adrenocorticotropo - ipofisario stimola la produzione di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali, l’ACTH linfocitario serve a bloccare la produzione di anticorpi) e ha un ruolo centrale nella comunicazione tra i grandi sistemi. In realtà, la distinzione tra neurotrasmettitori, neuropeptidi e ormoni è assolutamente artificiosa.
Pertanto, le cellule immunitarie, oltre che all’antigene, reagiscono agli stimoli che provengono dal cervello e dal sistema endocrino. Alla luce delle conoscenze attuali, si può affermare che la risposta immunitaria all’antigene è fortemente condizionata dal sistema neuroendocrino. Il linfocita, infatti, presenta recettori per i più importanti neurotrasmettitori (adrenalina, noradrenalina e acetilcolina).
Possiamo concludere che la ricognizione di stimoli non cognitivi (per distinguerli da quelli “cognitivi” riconosciuti dal sistema nervoso), esterni e interni (virus, batteri, tossine, tumori ecc.) da parte delle cellule immunitarie, viene convertita in messaggi che prendono la forma di peptidi ormonali, neurotrasmettitori e citochine che arrivano a contatto con il sistema neuroendocrino. Come avviene per uno stress psichico, così un’infezione o un’infiammazione producono una reazione immunitaria che, col rilascio di IL-1, è in grado di comunicare, in forma diretta o mediata, col cervello. La comunicazione assume la forma dell’attivazione dell’asse HPA (Hypotalamus-Pituitary-Adrenal), tramite la sollecitazione del principale neuropeptide dello stress, il CRH (corticotropin realising hormone). L’attivazione di quest’asse ha come conseguenza la sovrapproduzione di cortisolo che è in relazione inversa con le cellule immunitarie: così come avviene durante il ritmo giornaliero, quando il cortisolo è al massimo, i linfociti sono al minimo; è ciò che avviene anche naturalmente, come dimostrano i cronobiologi, durante il ciclo circadiano (20-28 ore), in cui la produzione di cortisolo ha un picco al mattino (preparandoci per l’attività fisica) e i linfociti sono al minimo mentre, viceversa, alle ore 20:00 il cortisolo è al minimo (preparandoci per andare a dormire) e le cellule immunitarie sono al massimo .
In questa prospettiva generale il sistema immunitario può essere visto come un sistema biologico in grado di reagire e modificare la sua reattività non solo sulla base di meccanismi automatici interni geneticamente programmati, ma anche sulla base di stimoli esterni fisici, emozionali e psicosociali. Nello stesso tempo, il sistema immunitario è in grado di innescare, tramite l'individuazione di stressor interni (non cognitivi), la reazione di stress (schema reazione di stress).
Di seguito un video esplicativo del funzionamento del sistema immunitario
Cellule fagocitarie (dal greco, phago, 'mangiare' e kytos, 'cellula'):
- Monociti, i globuli bianchi più voluminosi e ne rappresentano il 3-10% in quantità. Fatta eccezione per la maggior quantità di citoplasma e per il nucleo reniforme, essi assomigliano molto ai linfociti. Quando migrano nei tessuti divengono macrofagi particolarmente voraci
- Macrofagi, derivano dai monociti da cui si distinguono per la capacità di fagocitosi (ingestione cellulare di sostanze estranee tramite l'emissione di prolungamenti citoplasmatici) e pinocitosi (assunzione di piccole quantità liquide e di sostanze sciolte dal liquido infracellulare all'interno di una cellula tramite invaginazioni dalle quali originano vescicole citoplasmatiche), piuttosto che per le sue caratteristiche morfologiche che si modificano in base alla sua localizzazione e funzione. I macrofagi sono fissi (detti istiociti, sono fusiformi o stellati) o vaganti per movimento ameboide tramite pseudopodi corti e tozzi (con maggior capacità fagocitica). Queste cellule sono provviste di speciali organelli (vescicole) contenenti enzimi digestivi, chiamati lisosomi, che riversano il loro contenuto nei vacuoli in cui si trova il materiale fagocitario dando origine ai lisosomi secondari detti fagosomi, in cui si realizza la digestione del materiale assunto per fagocitosi. I macrofagi fissi e quelli mobili sono fasi diverse e reversibili della stessa cellula.
I macrofagi sono cellule mononucleate tissutali che appartengono al sistema di difesa innata assieme ai granulociti neutrofili e i monociti. La loro funzione principale è quella di difesa dell’organismo, essi ingeriscono residui cellulari, sostanze intercellulari alterate, microrganismi e particelle inerti che penetrano nell’organismo. Secernono inoltre citochine ad attività proinfiammatoria e presentano l’antigene ai linfociti T-CD4 contribuendo alla difesa immunitaria acquisita. Quando incontrano grandi corpi estranei, i macrofagi si fondono tra loro formando grandi cellule con 100 e più nuclei chiamate cellule giganti da corpo estraneo. I macrofagi sono molto importanti nella lotta contro i processi infettivi cronici. I macrofagi sono assai numerosi sulla pelle, nel tessuto connettivo e nelle membrane mucose dell'apparato digestivo, respiratorio e genito-urinario. Va notato che assumono un nome diverso a secondo dell'area ove sono localizzati (cellule di Langerhans sulla pelle, macrofagi nei nodi linfatici, cellule di Kupfer nel fegato, ecc.). - Granulociti neutrofili, costituiscono la frazione più numerosa dei globuli bianchi (45-70%). Sono cellule di dimensioni inferiori ai macrofagi anch'esse in grado di fagocitare e demolire agenti patogeni. Essi sono particolarmente attivi in caso di infiammazioni batteriche dove migrano in maniera massiccia dal sangue ai tessuti interessati (il pus è composto essenzialmente da batteri vivi e morti, frammenti cellulari e granulociti neutrofili morti). Hanno una vita media di 4-8 gg. I granulociti eosinofili e basofili con scarsa o assente attività fagocitica.
I linfociti sono gli effettivi responsabili della difesa immunitaria specifica. Si tratta di piccoli leucociti (globuli bianchi) derivanti dal midollo osseo tramite un complesso sviluppo (linea linfoide) differenziandosi dagli altri leucociti (linea mieloide). I linfociti rappresentano il 20-40% dei globuli bianchi.
- I linfociti T, di gran lunga il tipo più presente, maturano dai precursori prodotti nel midollo osseo e vengono selezionati nel timo (da cui il nome "T") . Il timo rappresenta per essi un vero e proprio "campo di allenamento". I linfociti che usciranno dal timo, infatti, avranno imparato a distinguere le strutture proprie dell'organismo, da non attaccare, da quelle estranee, da distruggere. A questo punto essi vagheranno, come guardiani, nel sangue, nella linfa e in particolari regioni della milza e dei linfonodi. Essi per agire devono legarsi all'antigene, all'"invasore", (sono i responsabili dell'immunità cellulo-mediata specifica) che deve essere presentato, tramite delle specifiche proteine di membrana, il "complesso maggiore di istocompatibilità" (MHC, Maior histocompatibility complex), da una cellula nota, macrofago o linfocita B (APC, Antigen Presenting Cells). La vita media dei linfociti T è di alcuni mesi.
Se ne possono distinguere tre diverse sottopopolazioni:- linfociti (cellule) T helper che producono citochine (interleuchine e linfochine) mediando il processo infiammatorio, sostenendo l'azione dei macrofagi e contribuendo all'attivazione dei linfociti B.
- linfociti (cellule) T suppressor interrompono l'azione immunitaria non appena avuta la meglio sull'infezione.
- linfociti T citotossici (cellule T citotossiche) che, come il linfociti (cellule) natural killer (NK), uccidono per diretto contatto la cellula "anomala" ma, a differenza delle NK, utilizzando meccanismi specifici di riconoscimento. .
- I linfociti B sono cellule immunitarie presenti nel sangue, nella linfa, nel midollo osseo e negli organi linfoidi secondari; vengono prodotti e maturano nel midollo osseo. In seguito a stimoli adeguati si trasformano in plasmacellule che sono grosse cellule responsabili dell'immunità umorale specifica. Le plasmacellule sono in grado di secernere anticorpi (immunoglobuline) specifici in grandi quantità. Tali anticorpi hanno la possibilità di essere attivati direttamente dall'antigene formando i complessi antigene-anticorpo (immunocomplessi). I linfociti B hanno normalmente una vita di 4-5 gg.
- I Linfociti (cellule) natural killer NK sono un'importante classe di grossi linfociti (20-25% dei linfociti circolanti nel sangue), facenti parte dell'immunità innata, che coadiuvano il sistema del complemento in particolare nella distruzione di cellule infettate da virus e cellule tumorali. Questi linfociti perforano la membrana della cellula "nemica", tramite una speciale proteina (perforina) simile al complesso di attacco del complemento, e inoculano in essa enzimi che ne distruggono il DNA provocando una morte lenta e irreversibile della cellula "bersaglio" (apoptosi). Rispetto alle cellule T citotossiche presentano minor specificità e precisione.
- Le cellule della memoria T e B permangono, una volta superata l'infezione primaria, per molto tempo e talvolta per sempre, negli organi linfoidi periferici. Se queste cellule vengono attivate dal medesimo agente patogeno, la risposta immunitaria, in questo caso, si sviluppa molto più rapidamente ed efficacemente. Il sistema immunitario quindi apprende a comportarsi in maniera adeguata in presenza di un determinato agente patogeno (immunizzazione). E' da rilevare che i meccanismi che portano alla formazione delle cellule "memoria" non sono ancora stati chiariti del tutto. E' certo che alcune cellule situate nei centri germinativi dei follicoli linfoidi secondari (cellule follicolari dendritiche) presentano l'antigene per lungo tempo dopo che è stato eliminato nel sangue, sostenendo così la formazione di nuove cellule memoria. E' inoltre evidente che la formazione delle cellule "memoria" è il vero meccanismo fondamentale su cui si basa ciascun vaccino attivo (inoculazionedi agenti patogeni uccisi o attenuati che scatenano la reazione primaria). Nel caso dei vaccini passivi vengono invece inoculati gli anticorpi (sostituendosi così all'azione del sistema immunitario) e l'immunizzazione dura finchè tali anticorpi sono nel sangue (1-3 mesi); non si producono, in questo caso, cellule della "memoria".
Il mastocita è una cellula, numerosa in molti tipi di tessuto connettivo, grande e ovoidale il cui citoplasma è pieno di granuli basofili. I granuli dei mastociti, circondati da una membrana unitaria, consistono principalmente di mucopolissacaridi associati a proteine. I mucopolissaccaridi più conosciuti all’interno di questi granuli sono l’eparina e l’istamina. L’eparina è anticoagulante (rallenta i processi di coagulazione del sangue), l’istamina provoca la contrazione del muscolo liscio (in particolare quello dei bronchi) e vasodilata aumentando la permeabilità dei capillari scatenando una reazione infiammatoria acuta. I mastociti liberano eparina e istamina (oltre a altri mediatori chimici dei processi infiammatori quali prostaglandine, leucotrieni ecc.) nel corso dello shock anafilattico, condizione che sopravviene quando un organismo viene a contatto con un antigene rispetto al quale è stato precedentemente sensibilizzato.
Il ruolo dei mastociti nella fisiologia umana rimane a oggi ancora in molte parti oscuro.
I mastociti sono cellule immunitarie note soprattutto per i loro effetti indesiderati: causano infatti allergie, asma, eczemi, febbre e, in alcuni casi, letali shock anafilattici. Il loro meccanismo d'azione è in buona parte simile a quello dei granulociti basofili.
I granulociti eosinofili, rappresentano 1-5% dei globuli bianchi, così chiamate per il fatto che all'interno del citoplasma presentano delle granulazioni che si colorano con un colorante particolare chiamato eosina (che li fa apparire di un colore rosato). Vengono prodotti dal midollo osseo e sono importanti nella risposta immunitaria soprattutto nei confronti dei parassiti (sono gli unici in grado di contrastare gli elminti grazie alla proteina basica principale dei loro granuli). Nella loro membrana possiedono un recettore verso le immunoglobuline E (IgE coinvolte nelle reazioni allergiche) e nei granuli contengono l'istaminasi, che è un enzima che idrolizza l'istamina con conseguente azione antiinfiammatoria. Hanno scarsa attività fagocitaria e una vita media di 8-10gg.
I granulociti basofili rappresentano solo lo 0,5-1% dei globuli bianchi. I loro sono basofili e contengono numerosi mediatori chimici dei processi infiammatori (eparina, istamina, perossidasi, fosfatasi acida ecc.). Essi possiedono inoltre sulla loro superficie recettori specifici per le immunoglubiline E (IgE), caratteristica essenziale per la loro attività. Infatti, la funzione dei granulociti basofili riguarda la genesi delle reazioni allergiche e di tutti i fenomeni di ipersensibilità, con meccanismi molto simili a quelli dei mastociti. Inoltre, come i mastociti, essi liberano anche leucotrieni, sostanze coinvolte nello spasmo della muscolatura liscia, come ad es. avviene nella crisi asmatica. Sono poco mobili, hanno una vita media di 12-15 gg e non hanno attività fagocitaria.
Le immunoglobuline (Ig), dette anche anticorpi, sono globuline implicate nel sistema immunitario. Le globuline sono proteine semplici di origine animale e vegetale che, assieme alle albumine, sono presenti nel sangue, nel plasma, nel latte e nelle uova. A seconda della grandezza delle loro molecole sono classificate in alfa, beta e gamma globuline o immunoglobuline. Le prime favoriscono il trasporto di grassi e ferro, mentre le immunoglobuline sono glicoprotein prodotte da linfociti B attivati durante la risposta immunitaria ossia quando il sistema immunitario entra in contatto con sostanze estranee (antigeni) appartenenti per esempio a batteri e virus. I linfociti B, nel loro stadio di differenziazione terminale o di plasmacellule, producono immunoglobuline (anticorpi) specifiche per quell’antigene e sono in grado di legarsi con esso, facilitandone l’uccisione e l’eliminazione.
Le immunoglobuline sono gli organi di senso del sistema immunitario essendo in grado di distinguere le sostanze proprie dell'organismo da quelle ad esso estranee. Esse fungono da recettori localizzati sulla superficie dei linfociti B o vengono secrete, quali anticorpi, nel plasma sanguineo.
Strutturalmente le immunoglobuline sono glicoproteine costituite da due catene pesanti (H, dall'inglese "heavy"), di circa 400 aminoacidi, e da due leggere (L, dall'inglese "light"), di circa 200 aminoacidi, tenute insieme da legami chimici. Esse hanno un composizione base a forma di Y, ogni braccio corto si lega a un antigene come un pinza di gambero mentre la coda si legano cellule (macrofagi, linfocit T "suppressor") ed elementi del sistema del complemento attivandolo.
Sono individuabili cinque classi di immunoglobuline: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, ognuna delle quali possiede una specifica classe di catene H, che sono rispettivamente alfa, delta, epsilon, gamma e mu.
- Le IgG o gamma-globuline sono gli anticorpi più piccoli e abbondanti (70-80% di tutte le immunoglobuline libere nel sangue). Le IgG svolgono un ruolo importante nella difesa dalle infezioni: si legano ai macrofagi e ai leucociti polimorfonucleati, permettendo loro di individuare efficacemente il bersaglio da fagocitare, e al sistema del complemento attivandolo. Inoltre, le IgG sono l’unica classe anticorpale efficace contro le tossine batteriche. Possiedono la peculiarità di poter attraversare la placenta raggiungendo così il feto potenziando l'immunità naturale del neonato (a 6 mesi di vita post-natale il sistema immunitario è già in grado di produrre un numero sufficiente di anticorpi).
Il periodo di protezione delle IgG è di circa di 3 mesi (tempo di dimezzamento 30gg). - Le IgM rappresentano il 6-10% delle immunoglobuline del sangue e sono costituite dall’aggregazione di cinque monomeri (unità identiche). La loro produzione determina l'avvio alla risposta immunitaria primaria agli organismi infettivi. È sufficiente una sola molecola di IgM legata all’antigene per attivare la cascata di reazione del sistema del complemento ma le loro reali funzioni sono l'attacco e l'agglutinazione di particelle contenenti l'antigene. Gli anticorpi del gruppo sanguineo ABO appartengono alle IgM.
- Le IgA (ca. il 13% delle immunoglobuline del sangue) esistono sia in singola unità (monomeri), sia aggregate in coppia (dimeri) e sono gli anticorpi più rappresentati nelle secrezioni quali saliva, latte, lacrime, secrezioni respiratorie, digerenti e genitourinarie. Pertanto le IgA costituiscono un vero e proprio sistema difensivo nelle mucose, rappresentando la prima barriera specifica che si oppone alla penetrazione del materiale antigenico nell’organismo. Tramite il latte materno, il neonato assume le IgA che lo proteggono il tratto gastrointestinale (per tale ragione i bimbi allattati al seno soffrono più raramente di infezioni intestinali).
- Le IgD rappresentano meno dell’1% delle immunoglobuline totali del plasma ma sono presenti in grande quantità sulla membrana di molti linfociti B circolanti dove sembrerebbero svolgere un importante ruolo di recettori. E' certo che, insieme alle IgM, compaiono in grandi quantità sui linfociti vergini svolgendo un importante ruolo di differenziazione di tali cellule.
- Le IgE pur essendo quello meno presenti nel plasma sanguineo (0,02%), sono presenti sulla superficie dei mastociti del tessuto connettivo dell'epidermide e delle vie respiratorie e dei granulociti basofili agendo come recettori per gli antigeni. L’avvenuto legame con l'antigene (allergene, patogeno) stimola nei mastociti la degranulazione con conseguente liberazione nei tessuti di istamina, eparina e altri mediatori,che provocano le manifestazioni cliniche tipiche delle reazioni allergiche (asma, orticaria, febbre da fieno). Le IgE sono inoltre presenti sulle membrane dei granulociti eosinofili svolgendo un importante ruolo nella difesa dai parassiti, in particolar modo dai vermi (ad es. elminti).
Le citochine sono una classe eterogenea di piccole proteine prodotte da vari tipi di cellule e secrete nel mezzo circostante, di solito in risposta ad uno stimolo, in grado di modificare il comportamento di altre cellule-specifiche verso cui sono indirizzate inducendo nuove attività (spesso in base al loro dosaggio) come crescita, differenziamento e morte. Si comportano quindi da "mediatori" tra le diverse cellule agendo da segnali inter-cellulari sia a livello locale che globale. Esse infatti possono avere un effetto autocrino (modificano il comportamento della stessa cellula che l'ha secreta), paracrino (modificano il comportamento di cellule adiacenti) o endocrino (modificano il comportamento di cellule molto distanti da loro usando il sangue come mezzo di trasporto). Rappresentano un linguaggio comune di comunicazione tra i tre grandi sistemi (immunitario, endocrino e nervoso).
Le citochine presentano le seguenti ulteriori caratteristiche generali:
Dal punto di vista funzionale, le citochine possono essere suddivise in quattro famiglie principali:
- Ematopoietine che includono diversi fattori di crescita(GF), tra cui l'eritropoietina (Epo) e varie interleuchine.
- Interferoni (IFN), tra cui IFN-gamma, importanti per la resistenza a infezioni virali. Gli interferoni sono infatti molecole di segnalazione liberate da leucociti infettati da virus per proteggere le cellule non ancora infette tramite un temporaneo drastico abbassamento della neosintesi proteica così da rallentare la proliferazione virale.
- Chemochine, tra cui MIP-1a e RANTES importanti nel controllo del virus dell'HIV, considerate fra le "citochine infiammatorie", prodotte principalmente da fagociti per potenziare o inibire le reazioni infiammatorie (iimunità innata).
- Tumor Necrosis Factor (TNF), tra cui il TNF-a (detto anche cachessina o cachectina), con ruolo principale la mediazione delle cellule del sistema immunitario e i cui difetti di regolazione, in particolare la sovrapproduzione di TNF, sono implicati in numerose malattie umane, come il cancro.
In piena conformità col principio di Ruffini "la forma deriva dalla funzione", gli organi linfoidi non presentano un struttura anatomica rigida.
In relazione allo sviluppo evolutivo si distinguono organi linfoidi primari (midollo osseo e timo) e secondari (linfonodi, milza e MALT: tessuto linfoide associato alle mucose). Questi organi svolgono il ruolo fondamentale di accogliere i linfociti che sono venuti a contatto con l’antigene, consentirne la replicazione e la differenziazione in cellule pronte a tornare “sul luogo del delitto” dove hanno incontrato l’antigene.
Il follicolo linfatico rappresenta la struttura di base degli organi linfatici (linfonodi, tonsille, milza, appendice, placche di Payer), costituita da tessuto connettivale reticolare e da cellule libere (linfociti, istiociti, plasmacellule), con forma rotondeggiante, di diametro da decimi di mm a qualche mm, delimitata rispetto al tessuto circostante. Follicoli linfatici sono anche presenti in maniera isolata come noduli o aggregati all'interno di tessuti quali le mucose.
Timo, organo linfoide primario (assieme al midollo osseo), ghiandola, composta da due lobi, posta nel mediastino anteriore dietro lo sterno e davanti ai grossi vasi, appoggiato al pericardio. E' l'organo centrale che presiede allo sviluppo dell'immunità cellulo-mediata tramite la differenziazione e maturazione dei linfociti T. Il timo raggiunge il suo massimo sviluppo all'età di 10-15 anni. Durante e dopo la pubertà subisce un'involuzione in cui il tessuto ricco di linfociti si trasforma in tessuto adiposo (corpo adiposo del timo); l'atrofia è dovuta alla circolazione degli ormoni sessuali (in un adulto castrato fisicamente o chimicamente) si ha un ingrossamento del timo. Permangono tuttavia alcune isole linfoidi intatte che, di norma, garantiscono la regolarità della risposta immunitaria cellulo-mediata. Malattie importanti, carenze alimentari e stress sono in grado di affrettare il processo di involuzione. Non si può escludere la relazione tra involuzione del timo e aumento di tumori maligni in età adulta. Il timo è infatti particolarmente importante per difendere l'organismo dalle malattie combattute dai linfociti T ossia infezioni virali e tumori.
Infine, il timo è anche una ghiandola endocrina in quanto produce ormoni (timosina, timopoietina, timostimulina, fattore timico sierico) che stimolano la produzione e la crescita dei linfociti T e sostengono il trofismo e la specializzazione funzionale degli organi linfatici periferici coadiuvando la risposta immunitaria dell'organismo.
I linfonodi sono organi linfoidi secondari che fungono da vera e propria zona di frontiera e stazione periferica del sistema immunitario. Qui i linfociti dei linfonodi combattono infezioni e cellule tumorali a livello locale evitando che la malattia si propaghi per tutto l'organismo; è quindi in questa sede che iniziano le risposte immunitaria. Qui i macrofagi presentano gli antigeni ai linfociti T (qui si svolge, ad esempio, la battaglia mortale tra l'HIV, virus dell'AIDS, e i linfociti T). I linfonodi non vanno confusi con delle ghiandole, poiché non producono nessun tipo di secreto.
I Linfonodi si presentano come strutture a forma di fagiolo che misurano da 1 mm a 20 mm di diametro. Essi si trovano nel tessuto connettivo, sotto il primo rivestimento (epitelio) delle mucose (specialmente quelle che rivestono la parte superiore del tratto respiratorio, nell'intestino e nell'apparato genito-urinario) alla confluenza di più vasi linfatici afferenti. La linfa fuoriesce dal linfonodo, dopo aver subito modifiche biochimiche tramite un unico vaso efferente, a livello dell'ilo, insieme a vasi sanguinei e nervi.
Il linfonodo è rivestito da una capsula di tessuto connettivale che si continua all'interno quale tessuto connettivo reticolare dividendolo in setti o seni. La zona corticale contiene, fra i seni, abbondante tessuto linfoide (noduli o follicoli linfatici) dove sono presenti i linfociti B, con al di sotto (zona paracorticale) uno strato omogeneo di linfociti T. Nella regione midollare invece all'interno dei seni sono localizzati cordoni cellulari composti da macrofagi e plasmacellule.
Nessuna parte di linfa entra nel sangue se prima non ha attraversato uno o più Linfonodi. Nei vari linfonodi circolano in media 25 miliardi di Linfociti nel corso delle 24 ore.
I linfonodi quindi filtrano e ripuliscono la linfa da cellule morte, microbi uccisi, particelle estranee, ecc. I macrofagi fagocitano batteri, cellule infettate da virus e cellule tumorali. Gli agenti patogeni (ad es. corpi estranei penetrati nei tessuti) scatenano di norma una reazione infiammatoria a livello locale e del linfonodo più vicino con conseguente proliferazione linfocitaria; il linfonodo si ingrossa e diviene caldo e dolente alla palpazione. Solo se l'agente patogeno avrà la meglio potrà passare nella linfa che abbandona il linfonodo o nel sangue.
La maggior parte dei tumori si manifesta con metastasi a livello linfonodale. Ciò che indica che le cellule tumorali sono inizialmente immerse nella linfa e non nel sangue. Il linfonodo più prossimo a tali cellule si occupa di loro. Qualora le cellule tumorali avessero il sopravvento, formando una metastasi linfonodale, il linfonodo si ingrossa, come per un processo infettivo ma, a differenza di quest'ultimo, non è nè caldo nè dolente alla pressione nè mobile rispetto ai piani circostanti.
I linfonodi superficiali più importanti si trovano nella regione laterale del collo, nel cavo ascellare,e nella regione inguinale.- MALT (Mucose Associated Lymphoid Tissue) è il tessuto linfoide associato alle mucose. Il sistema immunitario delle mucose è un vero e proprio sistema a sé che unifica tutte le mucose dell'organismo (dello stomaco, dell'intestino, genitale, urinaria, respiratoria, occhi, pelle, tiroide ed anche vasi sanguigni) nel più grande organo linfoide. Queste formazioni, infatti, organizzate perlopiù come noduli linfatici, sono distribuiti sulla superficie delle mucose ed arrivano a coprire un'area di circa 400 mq.
Le tonsille, le Placche di Peyer nella membrana dell'intestino Ileo, e l'appendice ileo-cecale, sono tutti luoghi ove il Malt è presente. Poiché esse funzionano come un unico reparto, non bisogna stupirsi se, anche se raramente, una cistite si associa a un forte mal di gola.
Considerata l'enorme quantità di antigeni che entra in contatto con tali mucose, si comprende quanto sia importante la loro azione di difesa immunitaria. Il ruolo del MALT è quindi di assicurare una risposta immunitaria completa sia umorale (mediante linfociti B-anticorpi) che cellulare (mediante linfociti T) in seguito a stimoli antigenici locali. Qui si concentrano soprattutto linfociti B e plasmacellule che producono immunoglobuline di tipo A. Inotre, questo tessuto contiene diverse popolazioni di cellule dell'immunità innata quali i macrofagi. Nell'ambito dell'apparato gastrointestinale si possono trovare particolari cellule, dette cellule M, che sembrano internalizzare gli antigeni provenienti dalla digestione degli alimenti per portarli in contatto con le cellule immunitarie.
Il MALT può essere sito di sviluppo per linfomi (gruppo molto vasto di neoplasie che originano dai progenitori linfocitari o da linfociti maturi), tra cui lo specifico linfoma MALT. Inoltre, è questa la più probabile via di diffusione generale che prendono malattie autoimmuni che, apparentemente, hanno una localizzazione specifica.
In base alla localizzazione, i tessuti MALT vengono comunemente classificati in:
* GALT (gut-associated lymphoid tissue), tessuto linfoide associato all'intestino (appendice ileo-cecale e placche di Peyer);
- BALT (bronchial-associated lymphoid tissue), tessuto linfoide delle mucose bronchiali;
- NALT (nose-associated lymphoid tissue), tessuto linfoide del naso;
- SALT (skin-associated lymphoid tissue), tessuto linfoide presente sotto la pelle;
- VALT (vascular-associated lymphoid tissue), tessuto linfoide associato ai vasi sanguigni. 
La milza sappiamo oggi che è un organo linfoide secondario complesso (le cui funzioni non sono ancora del tutto chiarite) che svolge un'essenziale opera di filtrazione e quindi purificazione del sangue. Anche se non è non è indispensabile per la vita, in quanto in sua assenza altri organi si fanno carico di buona parte delle sue mansioni (in particolare il midollo osseo e il fegato), pur tuttavia, se quest'organo si danneggia o viene rimosso, si diventa più soggetti alle infezioni.
La milza è un organo pieno a una forma di fagiolo appiattito (in condizioni fisiologiche ha spessore ca. 4 cm, larghezza 7 cm, lunghezza 11 cm) situato nella cavità addominale, tra stomaco (a cui è connessa tramite il legamento gastro-splenico) e rene sinistro, appena sotto il diaframma (a cui la connette il legamento freno-splenico), con l'asse longitudinale che segue il profilo della decima costa sinistra. E' rivestita da una capsula fibrosa (connettivale) che si fonde col peritoneo che l'avvolge completamente eccezion fatta dell'ilo. Il suo peso medio è di circa 200 g. E' di colore rosso scuro e ha consistenza molto lassa, quasi semifluida, così da essere facilmente soggetta a rottura in seguito a traumi addominali. Può variare notevolmente il suo peso e il suo volume in rapporto alla quantità di sangue (soprattutto nella componente figurata).
Linfonodi e milza formano assieme il tessuto linforeticolare (cellule di sostegno formate solo da tessuto connettivo reticolare) ma contrariamente ai linfonodi, che controllano i fluidi extracellulari, la milza filtra il sangue del grande circolo.
Dalla capsula fibrosa si dipartono setti fibroelastici ramificati (trabecole spleniche) che circoscrivono spazi irregolari di parenchima. Quest'tultimo è composto da un reticolo spugnoso fortemente vascolarizzato, polpa rossa (ca. 80% del peso totale della milza), costituito da seni vascolari, delimitati da endotelio e dotati di attività contrattile, con interposti cordoni reticolari di macrofagi, plasmacellule ed elementi ematici. All'interno della polpa rossa si trova tessuto linfoide diffuso e nodulare, di colore grigiastro (polpa bianca), costituito da manicotti periarteriosi (corpuscoli di Malpighi) quasi interamente formati da linfociti T e da migliaia di follicoli linfatici, della grandezza di una capocchia di spillo (follicoli di Malpighi), di linfociti B a vari stati di maturazione.
I rami dell'arteria splenica o lienale (primo tratto del tronco celiaco)) danno origine alle arteriole trabecolariche che penetrano nel parenchima circondate dai manicotti di linfociti T. Queste arteriole danno origine a una fitta rete di capillari che abbandona il tessuto linfoide, presentano per un breve tratto una guaina di macrofagi reticolari (guaina di Schweigger-Seidel) e terminano nella polpa rossa fra i cordoni o fra i seni; il sangue viene quindi a contatto con macrofagi a livello delle guaine, dei cordoni e dei seni. I seni venosi confluiscono nelle vene della polpa che si riuniscono a formare le vene delle trabecole che raggiungono l'ilo per dare origine alla vena splenica (o lienale) tributaria della vena porta. La milza quindi contrariamente a tutti gli altri organi possiede un circolo aperto.
Le funzioni più importanti della milza, atualmente conosciute sono: 1) Difesa dell'organismo tramite filtrazione e rimozione dal sangue di elementi non desiderati attraverso la fagocitosi dei macrofagi, intrappolamento di antigeni messi a contatto con i linfociti, al suo interno vengono sequestrati e poi distrutti i globuli rossi invecchiati e/o danneggiati (eritrocateresi), oltre agli anticorpi produce opsonine (macromolecole che rivestono un microrganismo aumentando enormemente l'efficienza della fagocitosi rendendolo maggiormente riconoscibile dai fagociti) e properdina (enzima plasmatico capace di attivare il sistema del complemento); 2) emopoiesi (produzione degli elementi del sangue), che avviene normalmente prima della nascita, ma che può riattivarsi in casi di emergenza (ad es. gravi emmoragie, sindrome mielodisplastica e le emoglobinopatie). Successivamente invece normalmente si verifica una notevole linfopoiesi con produzione di macrofagi (che qui si sviluppano dai monociti del torrente sanguineo) e linfociti; 3) Pool di riserva: contiene il 30-40% degli eritrociti circolanti e delle piastrine, può intrappolare, in condizioni patologiche, notevole quantità di leucociti, è il distretto di maggior immagazzinamento di ferro derivante dalla lisi dei globuli rossi e sembra che contribuisca alla regolazione del tasso ematico del fibrinogeno (proteina che prende parte al processo di coagulazione del sangue). Regola la pressione sanguinea trattenendo o immettendo in circolo sangue in stati di iper o ipotensione. Svolge quindi funzioni nella regolazione qualitativa e quantitativa del sangue;
Difficilmente la milza è preda di malattie infettive o neoplastiche e suoi aumenti di volume anche significativi (splenomegalie) si devono a patologie del fegato, soprattutto la cirrosi epatica. che causano difficoltà di flusso nel sistema della vena porta (sindrome di ipertensione portale), in cui confluisce la vena lienale o splenica.
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